Клинические рекомендации (коротко) 2024 г.
(нумерация и названия пунктов соответствует полной версии КР ММА 2024)
https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/387_3
1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Метаболический криз
Серьезным осложнением данного заболевания является метаболический криз, который часто развивается во время острых интеркуррентных инфекций. Ранними клиническими симптомами метаболического криза являются:
- в 90% случаев повторная рвота;
- отказ от еды;
- угнетения сознания от сонливости до комы.
Тяжесть состояния, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев – гипогликемией.
Осложнения, ассоциированные с метаболическим кризом:
- острый панкреатит: необходимо проверять уровни амилазы и липазы в сыворотке крови, если есть какие-либо симптомы, указывающие на возможность острого панкреатита. К ним относятся рвота, боли в животе и отказ от еды.
- инсульт (особенно с вовлечением базальных ганглиев): любое ухудшение неврологического состояния у пациента с ММА в метаболическом кризисе должно быть немедленно устранено, поскольку риск инсульта высокий. КТ или МРТ головного мозга выполняется при наличии любых неврологических признаков, указывающих на возможность инсульта.
- почечная недостаточность: у пациентов с ММА: возможно возникновение прогрессирующей почечной недостаточности из-за тубулоинтерстициальной нефропатии. Следует контролировать функцию почек у любого пациента с ММА в метаболическом кризе.
2.1 Жалобы и анамнез
- наличие в семье больного с ММА, случаев внезапной смерти детей в раннем возрасте;
- внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ;
- нарушения вскармливания;
- частые срыгивания/рвота;
- вялость, слабость, сонливость;
- угнетение сознания;
- инсультоподобные эпизоды;
- судороги;
- беспокойное поведение, плаксивость;
- повышенное потоотделение;
- мышечная гипотония/мышечный гипертонус;
- непроизвольные/насильственные движения;
- острая/хроническая почечная недостаточность.
Дебют клинических появлений в детском возрасте может быть связан со следующими факторами:
- употребление большого количества белковой пищи
- длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона,
- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;
- вакцинация*;
- оперативные вмешательства;
- физическая или психоэмоциональная нагрузка.
2.3 Лабораторные диагностические исследования:
-
Рекомендовано комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии (установка диагноза);
-
Рекомендовано комплексное определение содержания органических кислот в моче (установка диагноза);
-
Рекомендовано исследования уровня гомоцистеина в крови (установка диагноза);
-
Рекомендовано определение вариантов генов в образце биологического материала методом таргетного высокопроизводительного секвенирования (исследование генов МMUT, MMAA, MAB, MCEE, CD320, LMBRD, MMADHC, MMACHC, комплекс исследований для диагностики органических ацидурий). (Установка диагноза);
-
Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (всем пациентам при подозрении на ММА);
-
Рекомендовано провести оценку уровня pH крови исследование уровня буферных веществ в крови (всем пациентам при подозрении на ММА);
-
Рекомендовано провести оценку уровня кетоновых тел в моче (всем пациентам при подозрении на ММА);
-
Рекомендовано при подозрении на метаболический криз исследование уровня мочевины, исследование уровня глюкозы крови (всем пациентам при подозрении на ММА);
-
Рекомендовано исследование уровня аммония, лактата в крови (исследование уровня молочной кислоты в крови).
3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию.
3.1 Консервативное лечение
3.1.1 Диетотерапия
-
Рекомендовано ограничить поступление белка;
-
Рекомендовано строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов;
-
Рекомендована компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот;
-
Рекомендовано обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счет углеводов;
-
Рекомендовано обеспечение всех пациентов с ММА достаточным количеством жидкости;
-
Рекомендован всем пациентам с ММА дробный прием пищи без длительных ночных перерывов во избежание голодания.
3.1.2 Медикаментозное лечение.
- Рекомендовано при установлении диагноза ММА провести пробное лечение цианокобаламином для определения формы заболевания — В12-резистентная или В12-чувствительная.
Детям с установленной В12-зависимой формой ММА назначают длительное лечение цианокобаламином, доза подбирается индивидуально.
Более эффективно применение активных форм витамина В12 (в РФ зарегистрированы как биологически активные добавки) — гидроксокобаламина (гидроксикобаламина)
- Рекомендовано назначение левокарнитина всем пациентам с ММА с целью повышения выведения токсичной метилмалоновой кислоты и ликвидации недостаточности карнитина левокарнитин назначается из расчета 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема
3.1.3 Лечение пациентов в период метаболического криза
При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно
-
Рекомендована экстренная госпитализация и выполнение мероприятий по коррекции диетотерапии и проведению интенсивной терапии всем пациентам с ММА при угрозе или в случае развития метаболического криза с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений!
При наличии любого из факторов, способных спровоцировать метаболический криз, необходимо рассмотреть вопрос о назначении инфузионной терапии.
Факторы, способные спровоцировать метаболический криз:
- прием пищевых белков и жиров в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;
- недоедание, низкая калорийность рациона;
- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм;
- повышение температуры тела;
- анестезия, хирургические вмешательства.
-
Рекомендовано пациента с метаболическим кризом на фоне ММА перевести на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24-48 часов
-
Рекомендовано в метаболическом кризе снизить потребление общего пищевого белка в рационе пациентов с ММА, суточный уровень белка – эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом обеспечить высококалорийное питание (таблица 2)
Таблица 2
|
Возраст |
0-12мес |
1-3 года |
4-6 лет |
7-10 лет |
11-18 |
|
Общий белок, г/кг/сут |
1,8 – 1,31 |
1,3 – 1,2 |
1,1 -1,0 |
1,01 –0,99 |
1,14-0,99 |
|
Энергия, Ккал/кг/сутки |
150-120 |
110-80 |
80-70 |
60-40 |
60-50 |
|
Жидкость (в т.ч. вода, растворы для парентерального питания) |
120 мл/кг/сут |
100 мл/кг/сут |
1200-1500 мл/сут |
1500-2000 мл/сут |
от 2000 мл/сут |
1- адаптировано из Matthias R Baumgartner et al. 2014 [1].
- Рекомендовано через 24-48 часов после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с ММА постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок
- Рекомендовано увеличение дозы левокарнитина пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА.
Левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное введение препарата.
- Рекомендовано внутривенное введение раствора декстрозы** пациентам с ММА в состоянии метаболического криза с целью восполнения энергетического дефицита и предотвращения развития неврологических нарушений
Внутривенное введение раствора декстрозы** из расчета: новорожденные и дети до 1 года 8-10мг/кг/мин, от 1до 3лет 7-8 мг/кг/мин, от 4 до 6 лет 6-7 мг/кг/мин, от 7 до 12 лет 5-6мг/кг/мин, старше 12лет 4-5 мг/кг/мин, взрослые — 3-4мг/кг/мин.
Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.
Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу** (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия, то следует назначить инсулин короткого действия вместо снижения скорости инфузии декстрозы. Уровень инсулина следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови 5,5 - 8,3 ммоль/л (100-150 мг/дл).
- Рекомендовано: пациентам с ММА при метаболическом кризе назначение раствора Натрия гидрокарбоната** с целью коррекции метаболического ацидоза
В зависимости от тяжести состояния, в среднем, каждые 6-12 часов следует контролировать показатели кислотно-основного состояния крови (исследование уровня буферных веществ в крови, исследование уровня водородных ионов (рН)), уровня натрия, калия и ионизированного кальция в крови, а также содержание лактата (исследование уровня молочной кислоты в крови), аммиака и глюкозы в крови) с целью контроля лечения.
- Рекомендовано назначение натрия бензоата (биологически активная добавка) при уровне аммония в крови выше 100 мкмоль/л пациентам с ММА
Контроль уровня аммония должен проводиться каждые 6-12 часов. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1 раза в 2 часа.
- Рекомендовано назначение препаратов карглумовой кислоты (A16AA05) пациентам с ММА с целью снижения уровня аммония
При стойкой гипераммониемии возможно назначение как бензоата натрия в монотерапии, так и в комбинации с карглумовой кислотой
3.2. Хирургическое лечение
- Рекомендовано пациентам с ММА при прогредиентном течении патологического процесса в печени и почках рассмотреть возможность трансплантации печени и почек по жизненным показаниям
- Рекомендовано пациентам с ММА во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы** и растворов, влияющих на водно-электролитный баланс (Калия хлорид+Натрия ацетат+Натрия хлорид)
Инфузионная терапия в случаях, требующих удлинения периода голодания, растворами декстрозы** и растворами, влияющими на водно-электролитный баланс, вводятся из расчета 8-10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6-7 мг/кг/мин – для детей от года до 10 лет, 5-6 мг/кг/мин — для детей старше 10 лет, 4-5 мг/кг/мин - для взрослых.
- Рекомендована установка гастростомы при постоянном отказе от приема пищи.
3.3 Иное лечение
- Рекомендовано пациентам с ММА рассмотреть вопрос о необходимости проведения перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии
5. Профилактика и диспансерное наблюдение.
5.1 Профилактика
- Рекомендовано пациентам с ММА проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок.
Вакцинацию необходимо проводить в том числе против гриппа и ротавирусной инфекции.
5.2 Диспансерное наблюдение
- Рекомендовано в процессе лечения пациентов с ММА осуществлять контроль показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, общего белка, исследование уровня альбумина в крови, преальбумина (определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, определение соотношения белковых фракций методом высокочувствительного капиллярного электрофореза), глюкозы, ферритина, лактата (молочной кислоты), количественного определения уровня аминокислот в крови (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии), свободного карнитина, параметры кислотно-основного состояния крови (исследование уровня водородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови) с целью контроля показателей и оценки состояния пациента.
- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА в процессе лечения проводить определение почечной экскреции метилмалоновой, 3-гидроксиметилмалоновой, метиллимонной кислот (комплексное определение содержания органических кислот в моче) с целью своевременного предотвращения развития метаболического криза.
Комментарии: Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента. Количественное определение уровня аминокислот в крови (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) — при стабильном состоянии — каждые 3-6 мес. В период инфекционных заболеваний, метаболического криза определение уровня аминокислот в крови и карнитинов (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) осуществляют не реже 1 раза в 7-10 дней, КЩС (исследование уровня водородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови) — ежедневно до стабилизации показателей.
- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА определение уровня общего кальция, ионизированного кальция, неорганического фосфора в крови, общего магния в сыворотке крови, активность щелочной фосфатазы, исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови, исследование уровня паратиреоидного гормона в крови с целью оценки метаболизма кальция и контроля остеопении.
- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты, исследование уровня ферритина.
- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА определение активности липазы в сыворотке крови, определение активности панкреатической амилазы в крови с целью контроля функции поджелудочной железы и своевременного выявления панкреатита.
- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня цистатина С в крови, исследование уровня кальция в моче, исследование уровня фосфора в моче, определение белка в моче, определение альбумина в моче, определение количества белка в суточной моче с целью оценки почечной функции от 1 раза в 6 мес. до 1 раза в год, начиная с 6-летнего возраста или ранее при нарушении функции почек; исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга).
- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА осуществлять контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния пациента и его толерантности к белку.
Контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде — ежедневно, у детей первого года жизни — не реже 1 раза в 7-10 дней, у пациентов старше 1 года — 1 раз в 1-3 месяца.
- Рекомендовано регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии всем пациентам с подтвержденным диагнозом ММА.
При необходимости, при наличии показаний для исследования — холтеровского мониторирования сердечного ритма, и/или суточного мониторирования артериального давления
- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости и почек по показаниям, в том числе при болях в животе, в связи с возможностью развития панкреатитов и поражения почек.
- Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам с подтвержденным диагнозом ММА с целью оценки состояния головного мозга и выявления изменений характерных для ММА.
- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА проведение электроэнцефалографии (при диагностике и далее при наличии судорожного синдрома) с целью своевременной диагностики и контроля лечения судорожного синдрома.
- Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ММА и подозрением на снижение слуха/при снижении слуха исследования слуха (проведение отоакустической эмиссии (тональная аудиометрия, речевая аудиометрия, игровая аудиометрия, регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)).
- Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога, при наличии подозрений на поражение органа зрения, в том числе возможного развития атрофии зрительного нерва ежегодно с целью мониторинга состояния и своевременного назначения симптоматической терапии.
Ежегодно пациенты с ММА должны проходить углубленную диспансеризацию
- Рекомендована прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный пациентам с подтвержденным диагнозом ММА с целью назначения и коррекции диетотерапии, диспансерного наблюдения.
6. Организация оказания медицинской помощи
Пациентам с ММА, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.
6.2 Принципы организации медицинской помощи пациентам с ММА
Комментарии: в круг обязанностей врача-генетика входит обследование и постановка диагноза, информирование семьи о заболевании, составление плана многопрофильного наблюдения, наблюдение за пациентом, оценка динамики и степень прогрессирования заболевания при регулярных осмотрах, назначение патогенетического лечения, контроль его эффективности и безопасности, медико-генетическое консультирование семьи при планировании деторождения с целью профилактики рождения ребенка с заболеванием, с учетом отягощенного анамнеза.