Рекомендации по клинической практике по лечению почек при метилмалоновой ацидемии

Оригинальная статья

Механизмы, ответственные за почечную недостаточность при ММА, еще не полностью изучены.

Работа над этими рекомендациями продолжалась с октября 2021 года по январь 2024 года. В эту совместную группу по разработке рекомендаций вошли детские и взрослые нефрологи, специалисты по метаболизму, а также специалисты по трансплантации печени и почек.

ХБП

ХБП является результатом хронического тубулоинтерстициального нефрита, проявляющегося снижением функции почек, переходящим в почечную недостаточность.

Исследования, включившии 82 пациента, показали, что ХБП чаще всего встречалась у пациентов с mut0 (61%) и cblB (66%) и реже встречалась у пациентов с cblA (21%) и mut− (0%) в течение периода исследования. У большинства пациентов с ММА, у которых наблюдается почечная недостаточность, ухудшение функции почек может произойти в течение нескольких лет. 

Учитывая, что нет никаких доказательств в отношении конкретных стратегий лечения, которые сохраняют функцию почек у пациентов с ММА, предлагается следовать стандартным протоколам для ХБП. 

Методы оценки функции почек у больных ММА

У пациентов с ММА наблюдается широкий спектр функциональных нарушений почек. Основным почечным проявлением является неспецифический хронический тубулоинтерстициальный нефрит. В нескольких отчетах описаны другие признаки дисфункции канальцев, такие как дистальный ацидоз канальцев.

Скорость клубочковой фильтрации

Оценка СКФ у пациентов с ММА-это сложная задача. Снижение мышечной массы, наблюдаемое у пациентов, в сочетании с диетой с низким содержанием белка делает сывороточный креатинин, плохо предсказывающими раннюю почечную дисфункцию. Поэтому, для оценки СКФ нужно использовать уравнения на основе цистатина С.

Скорость роста почек у лиц с ММА снижена примерно на треть или половину от нормальных значений. 

Рост почек. Чем выше цистатин С или выше значение метилмалоновой кислоты в крови, тем хуже растут почки. Для оценки роста почек у детей можно использовать повторное ультразвуковое исследование почек.

Функцию проксимальных канальцев можно оценить путем измерения электролитов плазмы, метилмалоновой кислоты в моче, кислотно-щелочного баланса, низкомолекулярной протеинурии, баланса фосфата кальция. 

Стандартное долгосрочное ведение пациентов с ММА включает этапы:

  1. Пожизненная диета с низким содержанием белка и повышенным потреблением калорий для снижения катаболизма белка и накопления ММА;
  2. Назначение перорального L-карнитина (100–200 мг/кг/день в 2–4 приема) с целью буферизации и устранения избытка пропионил-КоА, Карнитин также восстанавливает уровни КоА и пополняет внутриклеточные запасы карнитина.
  3. Витамин B12 (гидроксокобаламин) у пациентов с ММА, реагирующих на кобаламин.
  4. Экстренное и длительное лечение карглуминовой кислотой, который способствует удалению аммиака через цикл мочевины, может быть полезным для лечения гипераммониемии. 
  5. Рассмотрите возможность лечения rhGH (гормон роста) в отдельных случаях ХБП.
  6. Добавление бикарбоната в соответствии с кислотно-щелочным балансом.

Функцию почек необходимо контролировать на регулярной основе:

  1. мониторинг электролитного и кислотно-щелочного баланса
  2. регулярный скрининг на гипертонию и альбуминурию
  3. анемия
  4. вторичный гиперпаратиреоз и почечная остеодистрофия, леченные витамином D

Метаболический контроль:

  • концентрации аммиака и лактата в плазме, а также по состоянию кислотного баланса. 
  • Мониторинг диеты и метаболического профиля (концентрация кислоты ММА в плазме и MMA в моче, аминокислоты плазмы, включая глутамин и глицин). 

Выделение ММА кислоты с мочой снижается при снижении СКФ, что приводит к накоплению MMA кислоты в организме (в крови), что, в свою очередь, вызывает дальнейшее ухудшение функции почек и порочный круг ухудшения метаболизма и функции почек.

Вывод: по мере снижения функции почек необходим мониторинг MMA кислоты в плазме, а не метилмалоновой кислоты в моче.

Рост пациента необходимо регулярно оценивать. Нарушение роста является распространенным проявлением ХБП у детей. Пациенты с ММА часто испытывают задержку развития и плохой рост (чаще у mut0 ). Нарушение роста связано с основным заболеванием и естественным ограничением белка, в основном с чрезмерно ограниченным или несбалансированным питанием.

Адаптация метаболического лечения и диеты к стадии ХБП

Прогрессирование заболевания почек влияет на метаболический баланс и необходимо корректировать питание: рассмотреть возможность диализа и трансплантации или упреждающей трансплантации по мере снижения функции почек.

У пациентов с ММА с ХБП метаболическое наблюдение должно основываться на концентрации ММА кислоты в плазме, а не на концентрации ММА в моче, и должно включать другие параметры, такие как аммиак, лактат, уровни аминокислот и кислотно-щелочной статус. Экспертная диетическая поддержка должна гарантировать адекватный пищевой статус.

Диализ

Пациентам с ММА может потребоваться краткосрочный диализ при острой метаболической декомпенсации или остром повреждении почек, или даже долгосрочный (или поддерживающий) диализ.

Экстренный диализ требуется в следующих острых ситуациях, когда интенсивная терапия не дает результата: острые тяжелые неврологические симптомы, изменение уровня сознания, стойкий кетоацидоз с быстро растущим или высоким уровнем аммония и/или лактата в плазме. Важно отметить, что врачи не должны ждать результатов анализа уровня ММА кислоты в плазме и/или моче, которые обычно недоступны в экстренных случаях, перед началом диализа.

Длительный диализ может потребоваться, если:

  1. Трудности в поддержании метаболической стабильности, включая повышение уровня ММА кислоты в плазме, несмотря на оптимальное потребление белка и прием лекарств.
  2. Предотвращение признаков и симптомов белковой недостаточности (потеря мышечной массы и веса, истончение волос, более светлые волосы, выпадение волос) из-за невозможности увеличить потребление белка без риска повышения концентрации MMA кислоты в плазме и последующих неврологических ухудшений. Одним из рисков недостаточности питания является саркопения с дальнейшими нарушениями заживления и осложнениями после периода диализа, во время трансплантации.
  3. Очень редко — тяжелый рецидивирующий панкреатит, не поддающийся лечению традиционными методами.

Однако решение о начале поддерживающего диализа принимается на основе индивидуального подхода.

Не уменьшайте потребление белка для контроля концентрации MMA кислоты в плазме.

Предпочтительный метод диализа для лечения детей и взрослых с ММА.

Непрерывный вено-венозный ГД или прерывистый ГД (гемодиализ) предпочтительнее перитонеального диализа (ПД) для достижения быстрого метаболического контроля.

pMMA (кислота ММА в плазме) — это низкомолекулярное вещество (молекулярная масса 118,09 дальтон) и поэтому легко выводится путем диффузии при ПД (перитонеальном) или ГД (гемо). Однако MMA кислота постоянно вырабатывается организмом; таким образом, скорость образования MMA кислоты в плазме превышает способность прерывистых диализных терапий, таких как ПД или ГД, выводить его, и уровень MMA кислоты в плазме восстанавливается, несмотря на эффективное диализное очищение. В случае хронического диализа в настоящее время нет литературы, которая бы предполагала, что какой-либо из этих методов превосходит другие. Имеется лишь несколько сообщений о случаях хронического ПД; и рекомендации основаны на мнении экспертов. ПД, по-видимому, имеет хорошую эффективность в выведении MMA кислоты плазмы, особенно у младенцев. ГД может быть более эффективным у взрослых.

Поэтому для эффективного очищения от pMMA (кислота в плазме) необходимы частые ежедневные или длительные часы ГД или ежедневного ПД. Сеансы ГД должны длиться 4 или 5 часов за сеанс, по крайней мере 4 сеанса в неделю. Количество сеансов не должно уменьшаться из-за отскока уровня pMMA и адаптироваться к преддиализным уровням MMA кислоты в плазме.  Для ПД следует использовать диализную жидкость на основе бикарбоната вместо диализных жидкостей на основе лактата, когда это возможно, и избегать HD-жидкостей на основе ацетата.

Можно отметить, что интенсивные режимы диализа, которые сочетают диффузионные и конвективные механизмы, такие как гемодиафильтрация, не позволят достичь лучшего очищения MMA кислоты в плазме, поскольку MMA кислота в плазме очищается полностью за счет диффузии. Кроме того, нет никаких дополнительных преимуществ в сочетании ПД и ГД одновременно для улучшения очищения pMMA (кислота в плазме). Диализ можно рассматривать как мост к трансплантации.

Экстренный диализ. 

Постоянный вено-венозный ГД или прерывистый ГД предпочтительнее ПД для достижения быстрого метаболического контроля. 
Если существуют технические трудности с проведением ГД, можно рассмотреть возможность проведения ПД до тех пор, пока младенец или ребенок не будет переведен в центр с соответствующим оборудованием для диализа. 

Долгосрочный (или хронический) диализ. 

ГД и ПД являются эффективными методами диализа при долгосрочном лечении пациентов с ММА. ГД может быть более эффективным; однако ПД представляет собой хороший вариант для младенцев. 

Для достижения оптимального выведения ММА кислоты плазмы требуются длительные часы на ГД или частый ежедневный диализ. 

Для ГД и ПД предпочтительнее использовать диализирующий раствор на основе бикарбоната, а не ацетатный или лактатный диализирующий раствор. 

Адаптация метаболического лечения и диеты у пациентов на диализе
При диализе можно увеличить естественное потребление белка (согласно биохимическому профилю) для предотвращения хронической белковой недостаточности.

Мониторинг клинических и лабораторных показателей

Гемодиализ (ГД)

Регулярный мониторинг концентрации pMMA (кислота в плазме). Образцы следует анализировать в начале сеанса, чтобы проанализировать общую тенденцию базового уровня, и в конце сеанса, чтобы измерить его эффективность.
Концентрацию свободного карнитина в плазме следует контролировать, поскольку пациентам с ММА рекомендуется пожизненное пополнение карнитина, но у пациентов на диализе могут возникнуть потери.  
Измерения аминокислот в плазме позволяют оценить концентрацию незаменимых аминокислот и скорректировать потребление белка.

Перитонеального диализ (ПД)

Мониторинг концентраций pMMA (кислота в плазме) и аминокислот полезен для адаптации назначения диализа и потребления белка. Из-за мышечной атрофии (саркопении) у пациентов с MMA риск грыжи увеличивается и должен контролироваться.

Трансплантация

Печеночная или комбинированная трансплантация печени должна рассматриваться у всех пациентов с тяжелым течением заболевания независимо от генотипа. Показаниями к трансплантации при ММА являются высокая частота метаболических декомпенсаций, высокая тяжесть заболевания и затрудненный метаболический контроль.

Трансплантацию следует рассматривать у молодых пациентов с плохим метаболическим контролем и частыми госпитализациями. Трансплантация также показана в случае долгосрочных осложнений, в частности, ХБП, и для минимизации риска дальнейших неврологических осложнений.

Выбор трансплантации: почка, печень или комбинированная трансплантация печени и почек?

Случай каждого пациента следует обсуждать индивидуально.
Трансплантацию печени следует рассматривать на ранней стадии и до прогрессирования ХБП, чтобы улучшить метаболический контроль, снизить неврологический риск и минимизировать поздние полиорганные осложнения и бремя болезни. Комбинированную ЛКТ следует отдавать предпочтение пациентам с ММА с ХБП 3b, 4 и 5 стадии.

Конкретные процедуры до и во время операции по трансплантации

Перед трансплантацией следует провести ЭКГ, ЭХО КГ, измерение артериального давления, Магнитно-резонансная томография сердца может быть рассмотрена для пациентов с любой аномалией эхографии. Требуется неврологическое обследование, включая оценку развития и магнитно-резонансную томографию мозга. Рекомендуется офтальмологическое обследование.

Пред операционное лечение направлено на предотвращение катаболизма и избежание метаболической декомпенсации.  Голодание должно поддерживаться в соответствии с минимальными требованиями к анестезии и заменяться сбалансированными инфузиями глюкозы без аминокислот (с электролитами), содержащими 10% глюкозы и липидов при соответствующем возрасту потреблении калорий, чтобы блокировать липолиз.

Следует начать непрерывное внутривенное введение L-карнитина. 

Можно рассмотреть использование инсулина, если это необходимо.

Сразу после трансплантации следует часто проверять лактат (каждые 4 часа), поскольку может возникнуть метаболический ацидоз. В случае высокого уровня лактата можно начать диализ. Витамин B1 (тиамин) также следует вводить в фармакологической дозе.

Парентеральное питание может потребоваться сразу после трансплантации; однако цель состоит в том, чтобы перейти на энтеральное питание как можно раньше. Парентеральные белки следует вводить постепенно как можно раньше на основе биохимических показателей.

Инфузия глюкозы (от 4 мг/кг/мин до 8 мг/кг/мин в зависимости от возраста) в пред операционном периоде требует тщательного мониторинга из-за риска гиперлактатемии и/или гипергликемии.

Необходимо контролировать уровень электролитов, включая фосфат.

Во время операции следует избегать голодания с помощью сбалансированных инфузий глюкозы, содержащих 10% глюкозы с электролитами (и липидами) при соответствующем возрасту потреблении калорий, чтобы блокировать катаболизм во время процедуры. Внутривенно следует добавить L-карнитин. 

В случае ХБП можно рассмотреть возможность проведения ГД перед операцией.

Адаптация метаболического лечения и диеты после трансплантации

После трансплантации пациентам с ММА следует постоянно принимать L-карнитин из-за сохраняющейся внепеченочной продукции токсичного пропионил-КоА.

Оптимальный состав диеты после трансплантации все еще обсуждается. По нашему опыту, пациенты могут переносить естественное потребление белка приблизительно 0,8 г/кг у взрослых, до 1,5 г/кг у детей.

Нужно контролировать лактат,  метилмалоновую кислоту в моче и плазме крови, и аминокислоты в плазме. 

После трансплантации наблюдается частая отмена энтерального питания из-за частой тошноты. В течении 12 месяцев большинство пациентов начинают есть через рот.

Предпочтительный иммуносупрессивный режим

Такролимус, CNI, может быть связан с внезапным началом тремора (токсичность базальных ганглиев) особенно плохо переносится пациентами с ММА. Учитывая, что нейротоксичность, вызванная CNI, может быть клинически неотличима от метаболического инсульта, требуется тщательная клиническая, биохимическая и нейрорадиологическая оценка, чтобы различить эти два состояния, терапия которых разительно отличается, с быстрым снижением дозы такролимуса или его отменой при нейротоксичности, вызванной CNI.

На раннем этапе после трансплантации мы рекомендуем использовать ингибиторы кальциневрина, поскольку все больше данных свидетельствуют о том, что циклоспорин имеет более благоприятный профиль переносимости, чем такролимус. Рекомендуется тщательный фармакокинетический мониторинг, связанный со строгим контролем других параметров, связанных с нейротоксичностью (триглицериды, холестерин и электролиты), даже если нейротоксичность не зависит напрямую от уровней в плазме. 

После трансплантации следует контролировать клинические и биохимические параметры, в частности антропометрические показатели; биомаркеры функции почек (креатинин, СКФ и цистатин С); и метаболические биомаркеры: лактат крови и метилмалоновую кислоту в плазме.

Заключение

ХБП представляет собой значительную клиническую проблему при ММА. Формулы на основе креатинина значительно переоценивают функцию почек у пациентов с ММА, а оценка рСКФ более точна при использовании цистатина С. По мере снижения функции почек последующее метаболическое наблюдение должно основываться на концентрации метилмалоновой кислоты в плазме, поскольку экскреция MMA с мочой больше не является надежной. Помимо обычных показаний для почек, острый диализ может потребоваться в экстренном порядке в случае острой метаболической декомпенсации для удаления токсичных метаболитов. Длительный диализ может быть начат для удаления метаболических токсинов.