Клинические рекомендации ММА (коротко).

Полная версия клинических рекомендаций.

Метаболический криз – критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных метаболитов и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метималонил-КоА мутазы, вследствие мутаций в гене MUT. Ген картирован на 6p21. Заболевание характеризуется полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Данная форма является резистентной (не зависимой) к терапии витамином В12.
Описаны  три формы метилмалоновой ацидурии, сопровождающиеся нарушением метаболизма витамина В12: метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblA, вследствие мутаций в  гене  MMAA (4q31.1-q31.2), метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblВ, вследствие мутаций в  гене  MMAB (12q24), которые являются чувствительными к терапии витамином В12, и метилмалоновая ацидемия, обусловленная дефицитом метилмалонил-КоА эпимеразы, вследствие мутаций в гене MCEE (2р13.3), при которой концентрация витамина В12 в плазме находится в пределах нормальных величин. 

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния.

Метаболический криз:
Серьезным осложнением данного заболевания является метаболический криз, который наиболее часто развивается во время острых интеркуррентных инфекций. Ранними клиническими симптомами метаболического криза являются:

• в 90% случаев повторная рвота;
• отказ от еды;
• угнетения сознания от сонливости до комы.

Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев – гипогликемией.
 

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания 
Стратегия лечения пациентов заключается в снижении образования токсических метаболитов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения пациентов служат низкобелковая диета., препараты #левокарнитина. Терапию дополняют назначением витаминов (группы В) (цианокобаламин) и биологически активными добавками (гидроксокобаламин). По показаниям назначают противоэпилептические препараты, симптоматическую терапию, коррекцию витаминной недостаточности.

3.1 Консервативное лечение
3.1.1 Диетотерапия

• Рекомендовано всем пациентам после подтверждения диагноза ММА строгое ограничение белка с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина.

После подтверждения диагноза тактика диетотерапии основана на следующих принципах:

• ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности, запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года – строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов
• обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма;
• ограничение потребления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина;
• исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма;

 

• Рекомендована всем пациентам с ММА обязательная компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин.
• Рекомендовано всем пациентам с ММА обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счет углеводов с целью поддержания процессов анаболизма и предотвращения развития процессов катаболизма.

Комментарии: в качестве источника жира предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное, оливковое, подсолнечное и др.)

• Рекомендовано обеспечение всех пациентов с ММА достаточным количеством жидкости с целью профилактики нарушения водно-электролитного баланса.
• Рекомендован всем пациентам с ММА дробный прием пищи без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно детям грудного и раннего возраста.

Комментарии: перерыв между кормлениями, включая ночные, не более 3 часов

3.1.2 Медикаментозное лечение.

• Рекомендовано при установлении диагноза ММА провести пробное лечение #цианокобаламином** для определения формы заболевания - В12-резистентная или В12-чувствительная.

Комментарий: с этой целью назначают короткий курс (8-10 дней) цианокобаламина** в дозе 1 мг/сут под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции метилмалоновой кислоты. Снижение этих показателей на 50% и более от исходных уровней свидетельствует о В12-зависимой форме болезни. Детям с установленной В12-зависимой формой метилмалоновой ацидемии назначают длительное лечение #цианокобаламином**, доза подбирается индивидуально, в зависимости от клинических и биохимических параметров [1], например, 30 мг каждые 2 или 4 недели.
Более эффективно применение активных форм витамина (в РФ зарегистрированы как биологически активные добавки) – гидроксокобаламина (гидроксикобаламина) (1-14 мг/нед в/м, или 5-20 мг/нед перорально).
Даже в случае В12 – зависимой формы, пациентам дополнительно назначают диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов, под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции метилмалоновой кислоты.

• Рекомендовано всем пациентам с ММА назначение больших доз #левокарнитина с целью повышения выведения токсичной метилмалоновой кислоты и ликвидации недостаточности карнитина.

Комментарии: левокарнитин назначается из расчета 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема, доза корректируется в зависимости от клинического ответа и уровня карнитина. Терапия проводится практически непрерывно. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако группа экспертов не рекомендует превышать суточную дозу левокарнитина выше 12 г. для взрослых.

• Рекомендовано всем пациентам с ММА назначение антибактериальной терапии с целью коррекции обмена веществ путем нормализации кишечной микробиоты.

Комментарии: учитывая, что около 25% пропионатов образуются под влиянием жизнедеятельности кишечной микробиоты, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия с целью подавления активности патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Назначают курсы #метронидазола**, в дозе 10-20 мг/кг/сут в течение 10-14 дней; через 3-4 недели курс при необходимости повторяют или, в случае непереносимости #метронидазола** или чередуют с #метронидазолом** с интервалом 1 месяц - #амоксициллин** (50мг/кг) или #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** (20 мг/кг).
Чередование препаратов необходимо для профилактики развития резистентности микрофлоры к антимикробной терапии. Во избежание развития колоний, устойчивых к лекарствам, рекомендуется 1-2 недели терапии, чередуя с 2-3 неделями перерыв или чередуя каждый месяц. Может быть полезно принимать добавки с пробиотиками (избегая тех, которые содержат бактерии, продуцирующие пропионовую кислоту), чтобы восстановить и сбалансировать кишечную флору [1].

• Рекомендованы пациентам с ММА по показаниям витамины и поливитамины с минеральными веществами (содержащие колекальциферол**, цианокобаламин**, фолиевая кислота** препараты цинка, препараты селена и другие) в возрастных дозировках с целью коррекции нутритивного статуса.

3.1.3  Лечение пациентов в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.
Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма.

• Рекомендована экстренная госпитализация пациентов с ММА при угрозе или в случае развития метаболического криза с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений.

Комментарии: факторы, способные спровоцировать метаболический криз:

• прием пищевых белков и жиров в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;
• недоедание, низкая калорийность рациона;
• интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм
• хирургические вмешательства.

 

• Рекомендовано пациента с метаболическим кризом на фоне ММА перевести на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24-48 часов с целью снижения образования токсичных метаболитов.

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы). Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа.

• Рекомендовано в метаболическом кризе снизить потребление общего пищевого белка в рационе пациентов с ММА, суточный уровень белка –эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом обеспечить высококалорийное питание (таблица) с целью снижения образования токсичных метаболитов.

Комментарии: энергоценность пищи и вводимой жидкости повышают за счет использования 5-10% декстрозы, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5-10% декстрозы**), а также липидов до 1 г/кг/сутки; 
Таблица - Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с метилмалоновой ацидемией в период метаболического криза*

Возраст	0-12мес	1-3года	4-6 лет	7-10лет	11-18
Общий белок г/кг/сут	1,8 – 1,31	1,3 – 1,2	1,1 -1,0	1,01 –0,99	1,14-0,99
Энергия Ккал/кг/сутки	150-120	110-80	80-70	60-40	60-50
Жидкость (в т.ч. вода, растворы для парентерального питания)	120 мл/кг/сут	100 мл/кг/сут	1200-1500 мл/сут	1500-2000 мл/сут	от 2000мл/сут

*- адаптировано из Matthias R Baumgartner et al. 2014.
Рекомендовано через 24-48 часов после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с МА постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок целью предотвращения нутритивной недостаточности.

Комментарии: белки вводятся из расчета ¼ необходимого суточного объема – в первый день, ½ - на 2-3-й день, ¾ - 3-4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни – также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года - низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов [1].

• Рекомендовано пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА применять глюкозополимерные растворы (мальтодекстрин), а также низкобелковые продукты на основе крахмала для поддержания соответствующей энергетической ценности рациона.
• Рекомендовано увеличение дозы #левокарнитина пациентам в метаболическом кризе на фоне ММА для повышения эффективности терапии.

Комментарии: левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата с целью поддержания содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений. Показатель свободного карнитина поддерживают на высоком уровне, превышающем границы нормы. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха (моча, дыхание, пот). Указанные явления проходят после снижения дозы. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако   не рекомендует превышать суточную дозу левокарнитина выше 12 г для взрослых пациентов.

• Рекомендовано внутривенное введение раствора декстрозы** пациентам с ММА в состоянии метаболического криза с целью восполнения энергетического дефицита и предотвращения развития неврологических нарушений.

Комментарии: Внутривенное введение раствора декстрозы** из расчета: новорожденные и дети до 2-х лет 10-18мг/кг/мин, от 2 до 11 лет 8-10 мг/кг/мин, старше 11 лет 7-8,5 мг/кг/мин. При снижении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение 10%-25% декстрозы** из расчета 2-3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы** со скоростью 7 - 9 мг/кг/мин до нормализации уровня глюкозы в крови.) Назначение декстрозы** не только восполняет тканевой энергетический дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот.
Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.
Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу** (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного]**) вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного]** составляет 0,01- 0,05-0,1 МЕ/кг/ч. Уровень инсулина следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл.
Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы** (15-25%) при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии - необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала внутривенного введения инсулинов и их аналогов (при гликемии выше 14 ммоль\л)  с целью поддержания адекватного уровня глюкозы крови.

• Рекомендовано: пациентам с ММА коррекция метаболического ацидоза при метаболическом кризе на фоне ММА путем внутривенного введения растворов, влияющих на электролитный баланс и/или электролитных растворов и/или солевых растворов (с щелочной реакцией - щелочных растворов).

Комментарии: для коррекции метаболического ацидоза используется раствор Натрия гидрокарбоната. Натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг) Х 0,3. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье – раствор соды из расчета ½-1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды. 
В случае декомпенсированного метаболического ацидоза, не поддающегося медикаментозной терапии, проводятся методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза (например, гемодиафильтрация продленная (вено-венозная) (см. п.3.3).
В зависимости от тяжести состояния, в среднем, каждые 6-12 часов следует контролировать показатели кислотно-основного состояния крови (Исследование уровня буферных веществ в крови, Исследование уровня водородных ионов (рН)), уровня натрия, калия и ионизированного кальция в крови,  а также содержание лактата (Исследование уровня молочной кислоты в крови), аммиака и глюкозы в крови) с целью контроля лечения.

• Рекомендовано назначение натрия бензоата (биологически активная добавка) при уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л пациентам с ММА при развитии метаболического криза.

Комментарии: Натрия бензоат (биологически активная добавка) назначается из расчета от 250 мг\кг \в сутки (максимально до 500мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5г/м2/сут). Контроль уровня аммиака должен проводиться каждые 6-12 часов. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1раза в 2 часа.
Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммиак, однако в настоящее время на территории Российской Федерации данные лекарственные средства не зарегистрированы.

3.2. Хирургическое лечение

• Рекомендовано пациентам с ММА во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы и растворов, влияющих на водно-электролитный баланс (калия хлорид+натрия ацетат+натрия хлорид**) с целью регидратации, при отсутствии противопоказаний к введению больших объемов жидкостей, и предотвращения развития метаболического криза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: инфузионная терапия в случаях, требующих удлинение периода голодания, растворы декстрозы** и растворы, влияющие на водно-электролитный баланс, вводятся из расчета 8-10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6-7 мг/кг/мин – для детей от года до 10 лет, 5-6 мг/кг/мин – для детей старше 10 лет.

Таблица. Объем жидкости при развитии метаболичсекого криза

Возраст (лет)	Объем жидкости (мл) в день через рот
0-1	Минимально 150 мл/кг
1-2	120 мл/кг
2-6	1200-1500 мл в сутки
Старше 6	Интенсивная терапия продолжается в том же объеме, что и в возрасте 2-6 лет, возможна индивидуальная адаптация объема и дозы.